AUTRES AFFECTIONS

CHAPITRE A RÉDIGER

AUTRES THÉRAPIES

1. LA TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Dr. P. de LENTDECKER - Hôpital FOCH – Suresnes


L’insuffisance cardiaque est un problème de plus en plus rencontré dans les pays industrialisés du fait du vieillissement de la population et de la meilleure prise en charge des autres maladies.
En France, l’insuffisance cardiaque touche environ 1 million de personnes soit 1 à 3% de la population générale et plus de 5% après 75 ans
La survie à 5 ans est de 25% chez l’homme et 38% chez la femme. La mortalité à 1 an des patients atteints d’insuffisance cardiaque terminale (NYHA IV) est de 50%.

TRAITEMENT DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE


Des progrès considérables ont été accomplis au cours de ces dernières années dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique.

- Les médicaments comme les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les bêta bloquants sont maintenant d’utilisation courante
- L’implantation de pacemakers permettant une resynchronisation entre les oreillettes et les ventricules ou entre les deux ventricules avec fonction défibrillateur.
- Les progrès des techniques de chirurgie et de réanimation permettent de proposer des interventions en alternative à la transplantation cardiaque dont le risque opératoire important est à mettre en balance avec celui de la transplantation mais le bénéfice apporté est dans la plupart des cas substantiel, permettant de reculer la date de la transplantation cardiaque : pontages coronaires, résection d’un anévrisme ventriculaire après infarctus myocardique dans les cardiopathies ischémiques, correction d’une fuite mitrale ou aortique dans les cardiopathies valvulaires, intervention de réduction ventriculaire gauche dans la cardiomyopathie dilatée, intervention de cardiomyoplastie, injection de culture de cellules musculaires dans le muscle cardiaque.

Ces progrès ont permis une réduction nette du nombre de transplantation cardiaque mais dans certains cas l’échappement au traitement médical optimal avec survenue de poussées évolutives de la maladie nécessite d’envisager une transplantation cardiaque.

INDICATION DE LA TRANSPLANTATION CARDIAQUE


Elle s’intègre dans le cadre d’une prise en charge conjointe par les cardiologues consultants et les équipes médico-chirurgicales des centres spécialisés.

L’évaluation périodique de l’efficacité thérapeutique, la recherche de possibilité de correction chirurgicale de l’insuffisance cardiaque nécessite des examens spécifiques qui font partis du bilan pré transplantation cardiaque : échocardiographie, coronarographie, holter, scintigraphie cardiaque, angiographie ventriculaire, cathétérisme droit, étude de la consommation d’oxygène à l’effort, mesure du taux de certains marqueurs biologiques spécifiques de l’insuffisance cardiaque

L’indication de la transplantation cardiaque repose sur un ensemble d’arguments cliniques et de résultats d’examens spécifiques :
- Un âge physiologique inférieur à 60-65 ans avec un état nutritionnel et musculaire satisfaisant.
- Une gêne fonctionnelle importante (essoufflement à l’effort ou au repos) pouvant s’accompagner de douleurs thoraciques d’insuffisance coronaire sans possibilité de dilatation ou de pontage coronaire.
- L’existence de troubles du rythme ventriculaire graves enregistrés par des électrocardiogrammes de 24 heures (Holter).
- Une diminution importante des paramètres de fonction ventriculaire mesurée par échocardiographie, scintigraphie ou angiographie.
- Baisse du débit cardiaque mesuré lors du cathétérisme droit.
- Baisse de la consommation d’oxygène à l’exercice physique.
- Le niveau de certains marqueurs biologiques.
- L’ancienneté de l’insuffisance cardiaque, de son évolutivité et de l’éventualité rare de réversibilité (surtout en cas d’intoxication alcoolique).

CAUSES DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE


Les cardiopathies amenant à la transplantation sont :
- Myocardiopathies dilatées idiopathiques : 47%
- Cardiopathies ischémiques : 45%
- Cardiopathies valvulaires : 3%
- Cardiopathies congénitales : 2%
- Retransplantations cardiaques : 2%
- Autres causes : 1% (Myocardite, dysplasie ventriculaire droite, myocardiopathie du post partum ou toxique, …).

BILAN PRE TRANSPLANTATION CARDIAQUE


L’indication de transplantation établie, une hospitalisation s’impose pour pratiquer le bilan pré transplantation cardiaque qui permet de préparer l’intervention afin d’adapter au mieux le greffon au receveur (identité du groupe sanguin, adéquation poids/taille, âge voisin, similitude du passé infectieux viral ) et de rechercher d’autres maladies qui pourraient la contre indiquer.

Les principaux examens pratiqués sont :
- Un cathétérisme cardiaque droit.
- Un bilan pulmonaire : Radiographie, épreuves fonctionnelles respiratoires et scintigraphie pulmonaire
- Un bilan artériel : Doppler artériel cervical et des membres inférieurs, artériographie digestive.
- Un bilan gastro-entérologique et rénal : Echographie abdominale, fibroscopie oeso-gastro-duodénale, coloscopie.
- Un bilan urologique et gynécologique
- Un bilan radiologique osseux, ORL et stomatologique.
- Un bilan biologique.
- Un bilan bactériologique et viral (HIV, Hépatite)

CONTRE INDICATIONS A LA TRANSPLANTATION CARDIAQUE


Elles doivent être recherchées de façon systématique car elles peuvent compromettre rapidement le succès de la greffe. Les principales contre indications sont :
- L’hypertension artérielle pulmonaire par développement d’une « maladie » pulmonaire secondaire à l’insuffisance cardiaque, est la contre indication principale mais délicate à porter qui nécessite un cathétérisme cardiaque droit avec étude pharmacologique c’est-à-dire perfusion de médicaments susceptible de diminuer l’hypertension pulmonaire. C’est un examen de surveillance important et doit être répété chaque semestre.
- L’insuffisance respiratoire chronique sévère et les séquelles graves d’embolie pulmonaire.
- L’insuffisance rénale chronique est une contre indication relative car la double transplantation cœur et rein est possible.
- La cirrhose hépatique et l’insuffisance hépatique sévère qui n’est pas la conséquence de l’insuffisance cardiaque.
- Les séquelles sévères d’accident vasculaire cérébral.
- Les atteintes artérielles cérébrales, des membres inférieurs et digestives de la maladie athéromateuse.
- Les cancers.
- Le diabète avec altération d’autres organes que le cœur.
- Les maladies infectieuses bactériennes ou virales (SIDA, Hépatite évolutive).
- Les maladies psychiatriques graves, les toxicomanies, le refus du patient.

LA TRANSPLANTATION CARDIAQUE


L’attribution des greffons est gérée par l’Agence de la Biomédecine selon des règles strictes acceptées par toutes les équipes de transplantation.

Le choix du greffon cardiaque se fait selon des critères bien définis : identité du groupe sanguin, adéquation poids/taille, âge voisin, similitude du passé infectieux viral.

La greffe est réalisée en urgence avec 2 équipes (une équipe de prélèvement et une équipe de greffe) car le temps d’ischémie du cœur ne doit pas dépasser 4 heures (entre l’arrêt du cœur au prélèvement et son redémarrage après la greffe).

Il existe 2 techniques de greffe :

Technique standard décrite par Lower et Shumway : conservation du fond des 2 oreillettes du receveur

Technique bicave décrite par Dreyfus : Ablation totale de l’oreillette droite et conservation du fond de l’oreillette gauche (veines pulmonaires).

LE TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR


Dés l’intervention le traitement est commencé : c’est le traitement d’induction pendant les 3 premiers jours à base d’anticorps anti lymphocytes (Thymoglobuline®, Simulect®) et de corticoïdes à fortes doses.
Le traitement d’entretien est débuté au 4ème jour et associe 3 médicaments antirejets :
- La ciclosporine (Neoral®) ou le tacrolimus (Prograf®)
- Les corticoïdes
- L’acide mycophénolique (Cellcept®, Myfortic®)

Ce traitement est poursuivi à vie en l’adaptant en permanence au nombre de rejets et leurs sensibilités au traitement, aux effets secondaires (Insuffisance rénale, HTA, Diabète, …) et à la survenue de complications carcinologiques ou infectieuses.

LE REJET AIGU


Le rejet est une complication fréquente au cours des 6 premiers mois après greffe. Il est dépisté de façon systématique par des biopsies myocardiques régulières. Celles-ci sont pratiquées sous anesthésie locale et contrôle radiologique et permettent de prélever 3 à 4 fragments de myocarde du ventricule droit.
En fonction de l’existence ou non d’un rejet et de son stade histologique, le traitement anti rejet est modifié. Une hospitalisation peut s’imposer pour son traitement.
Environ 1 patient sur 3 ne présente aucun rejet au décours de la transplantation.

LES COMPLICATIONS


Au cours de la première année les principales complications sont le rejet aigu et les infections. La tolérance du greffon cardiaque implique un traitement anti rejet maximum au moment de la greffe puis en décroissance progressive pendant un an. Mais en diminuant les défenses normales de l’organisme, il favorise la survenue d’infections bactériennes ou virales.
A plus long terme les complications sont
- Le rejet chronique qui est une maladie vasculaire du greffon ou athérosclérose accélérée avec réapparition de lésions des artères coronaires. Les douleurs thoraciques d’origine coronarienne sont absentes chez le transplanté cardiaque du fait de la dénervation du greffon. La coronarographie systématique reste l’examen de référence pour son diagnostic.
- Les cancers sont favorisés par le traitement immunosuppresseur. Les cancers cutanés sont les plus fréquents (40 à 70 %), puis les lymphomes et les cancers du poumon, du tube digestif. La poursuite du tabagisme multiplie par 10 le risque de cancer pulmonaire.
- Les complications les plus fréquentes dues aux effets secondaires des médicaments anti rejet : HTA (ciclosporine), hypercholestérolémie (ciclosporine, tacrolimus), insuffisance rénale chronique (ciclosporine, tacrolimus et HTA), diabète (tacrolimus, corticoïdes), ostéoporose (corticoïdes)

RESULTATS DE LA TRANSPLANTATION CARDIAQUE


Les résultats tant sur la mortalité que sur la morbidité se sont constamment améliorés depuis 20 ans. Ceci est à mettre sur le compte des progrès réalisés dans le domaine de l’imunosuppression, de la lutte contre les infections et l’amélioration des techniques chirurgicales et de réanimation.

Les patients opérés entre 1985 et 1989 ont eu une survie à 1an, 5ans et 10 ans de respectivement 67%, 53% et 39%.
Les patients opérés 10ans plus tard, entre 1995 et 1999 ont eu une survie à 1an, 5ans et 10 ans de respectivement 74%, 65% et 53%.
Les patients opérés entre 2000 et 2006 ont une survie à 1an et 5ans de respectivement 76% et 67%.

2. DEMAIN : LES GREFFES DE CELLULES SOUCHES

Résumé de la conférence prononcée le 22 mars 2007 par le Professeur Philippe MENASCHÉ lors de l’Assemblée Générale de l’ADETEC.

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Professeur Philippe Menasché

Bonsoir à tous et à toutes et merci au Professeur Daniel Guilmet.

La première chose que je me dois de faire est de vous remercier; d’abord pour le soutien financier que vous avez apporté au laboratoire et ensuite (ceci est très important pour une équipe qui explore un domaine encore balbutiant) pour la confiance que ce don témoigne.

Nous avons fait le meilleur usage possible des sommes que vous nous avez apportées et que nous n’avons pas encore entièrement dépensées. Ce fonds est important car il donne une très grande souplesse à notre gestion, face à des ressources institutionnelles dont le déblocage est toujours particulièrement complexe.

Grâce à vous nous avons donc avancé sur cette thématique de la régénération du cœurà partir de cellules souches. À la vérité, à ce jour, aucun d’entre nous n’est arrivé véritablement à régénérer le cœur au sens propre, c'est-à-dire à fabriquer de nouvelles cellules cardiaques. On y travaille un peu partout dans le monde.

Nous avons donc avancé sur les cellules souches adultes du muscle, cellules que l’on prend à la cuisse, que l’on fait pousser (plusieurs centaines de millions) et que l’on réinjecte au cours d’un pontage des coronaires dans la zone morte du myocarde.

Lorsque je vous en avais parlé la dernière fois, nous avions terminé une première phase au cours de laquelle nous avions opéré 8 patients. A la suite de cette étude préliminaire, nous avons mené une étude beaucoup plus importante en Europe qui a inclus 100 malades souffrant tous d’une altération significative de leurs fonctions cardiaques à la suite d’un ou plusieurs infarctus et qui avaient tous été opérés d’un pontage coronaire.
Avec leur accord bien entendu, nous les avons répartis en trois groupes tirés au sort: un groupe «placebo» qui n’a rien reçu d’autre que l’injection d’un liquide placebo; un autre qui a reçu 400 millions de cellules (faible dose) et un troisième groupe qui a reçu 800 millions de cellules (forte dose). Ces malades ont été opérés dans 21 centres en Europe avec une coordination assurée par l’hôpital européen Georges Pompidou. Ces résultats ont été analysés au bout de 6 mois de façon totalement aveugle, sur la base des échographies.

Nous avons ainsi constaté que, globalement, la procédure était bien tolérée et que la fonction cardiaque était améliorée chez tout le monde, preuve que le pontage coronaire est efficace. Par contre ceux qui ont reçu les cellules n’ont pas amélioré davantage leurs fonctions cardiaques. Mais, et c’est là l’intérêt de la chose, nous avons constaté chez ceux qui ont reçu les cellules «forte dose» une diminution très significative du volume cardiaque et notamment des dimensions ventriculaires gauche. Or nous savons bien que, moins le cœur est dilaté, mieux il se porte.

Ceci est donc un élément très encourageant qui, quelque part, crédibilise l’idée que des cellules (en l’occurrence des cellules souches adultes du muscle) peuvent avoir quand même un effet thérapeutique, même si les mécanismes de cet effet ne sont pas encore parfaitement élucidés; c’est donc un encouragement à continuer.

Nous avons aussi, au cours de cette étude, identifié un certain nombre de problèmes de la thérapie cellulaire sur lesquels,maintenant, nous retravaillons au laboratoire (et Patrick FARAHMAND, tout à l’heure, vous fera part de son expérience à ce sujet) et il s’en est suivi un va et vient permanent entre la clinique et la recherche.

Sont ainsi apparus trois grands problèmes sur lesquels nous travaillons désormais: le premier est celui des systèmes de transfert, c’est-à-dire la façon d’injecter les cellules.
Lorsqu’on se contente d’injecter les cellules en piquant ça et là dans le myocarde sans cibler de façon précise les injections, au lieu d’injecter 800 millions de cellules, on n’en injecte en fait que 500 à 600 millions. Il nous faut donc améliorer les systèmes de transfert.
Or, il y a un autre domaine de la thérapie cellulaire qui se développe rapidement, c’est celui de la maladie de Parkinson. Les résultats y sont certes encourageants mais, dans le monde, il y a une équipe, à Halifax qui obtient de bien meilleurs scores que la moyenne en ce domaine. Là il y a un neurochirurgien qui obtient les meilleurs résultats au monde, alors que l’on emploie les mêmes cellules partout sur des malades souffrant des mêmes pathologies.
On s’est donc demandé pourquoi ses malades se portaient mieux? En fait, avec son université et son département d’ingénierie, il a mis au point un système d’injection remarquablement efficace. Grâce à un logiciel informatique, il a déterminé la profondeur et la durée de l’injection, le volume injecté, la forme de l’aiguille, etc … Ainsi, grâce à ces astuces technologiques qui ne sont pas extraordinairement compliquées, il a réussi à obtenir des résultats cliniques très supérieurs à ceux de ses confrères dans le monde entier.

Le deuxième problème provient du fait que beaucoup de ces cellules meurent une fois qu’elles sont injectées, ceci pour de nombreuses raisons. Ainsi le deuxième axe de recherche, c’est d’essayer de comprendre pourquoi et de mettre en place des stratégies pour améliorer leur survie.

Le troisième axe de travail qui est désormais rendu possible par une modification de la législation française, c’est de tenter, enfin, de refaire du tissu cardiaque. En effet, les cellules musculaires ont un effet positif indirect, mais elles ne se transforment pas en cellules cardiaques car ce sont déjà des cellules adultes. Les seules cellules qui peuvent se transformer en cellules cardiaques, ce sont les cellules souches embryonnaires. Celles-ci peuvent se transformer en ce que l’on veut pour autant qu’elles soient cultivées de la manière qui convient au but recherché (foie, cœur, reins, cerveau ….).

Pendant longtemps la France a eu une position assez conservatrice (on n’avait pas le droit de travailler sur ces cellules) mais, désormais, on a le droit d’importer des lignées de cellules souches embryonnaires et d’en créer à partir d’embryons surnuméraires qui ont été conçus dans le cadre d’une procréation médicale assistée et qui ne font plus l’objet d’un projet parental.
Cela a créé beaucoup de polémiques en France (Cf: Téléthon) car la loi prévoit que, si au bout de 5 ans, pour ces embryons surnuméraires (il y en a quelques 300.000 en France), les parents n’ayant plus de projet parental l’embryon doit être détruit. Je ne vois donc pas bien, sur le plan éthique, la différence entre la destruction de ces embryons et leur utilisation pour dériver des cellules embryonnaires qui auront, prochainement peut-être, un effet thérapeutique.


Actuellement donc, l’orientation générale des travaux concerne les cellules souches embryonnaires qui, à ce jour, sont les seules capables de refaire du tissu cardiaque; même si celles-ci posent, par ailleurs, bien des problèmes.

Voilà où nous en sommes. C’est d’ailleurs la situation qui prévautdans le monde. Dans tous les essais réalisés, nous avons constaté qu’il se passait «quelque chose»; ceci nous fait penser que nous n’avons pas tous rêvé. La thérapie cellulaire aura, vraisemblablement, sa place dans l’arsenal thérapeutique: petite, moyenne ou grande? C’est encore un peu tôt pour le dire.

Je terminerai en disant qu’en chirurgie cardiaque nous étions loin d’être les seuls à travailler. En particulier il y a un domaine qui explose littéralement dans le monde: c’est celui du diabète. Il y a aujourd’hui, grâce à l’injection de cellules d’insuline, des patients diabétiques qui ont pu être sevrés d’insuline; à ce jour 580 malades ont été traités, ce n’est pas rien. C’est une preuve supplémentaire du bien-fondé du concept, ce qui conduit l’industrie à commencer à s’y intéresser compte tenu du grand nombre de malades concernés.

En ce qui concerne le diabète, ces cellules productrices d’insuline sont prélevées sur des patients décédés et il y a un vrai problème de disponibilité. Pour résoudre ce problème, se sont développées des technologies assez extraor- dinaires dites des «nano ou micro technologies» et qui consistent à utiliser des lignées de cellules et de les encapsuler dans des micro ou nano particules qui sont immunologiquement inertes. Cela veut dire que, bien que les cellules viennent d’un organisme étranger, elles ne sont pas reconnues par le malade, donc elles sont acceptées et donc elles ne nécessitent pas de traitement immunosuppresseur. Ces techniques d’encapsulation se sont beaucoup développées et il y a de nombreux essais cliniques qui ont commencé. Si cela marche, ce sera une vraie révolution car nous ne serons plus limités par les questions de disponibilité (ce qui est le cas aujourd’hui) ou par les difficultés liées aux traitements immunosuppresseurs.

Il reste beaucoup de travail, beaucoup d’efforts et nous sommes en train de réfléchir à de nouveaux essais. Ceci est une raison de plus pour vous remercier à nouveau, et de votre confiance, et de votre soutien.

Professeur Philippe MENASCHÉ

Etude des mécanismes de la thérapie cellulaire après l’infarctus du myocarde.

Par le docteur Patrick FARAHMAND
(boursier de l’Adetec)
Toronto General Hospital
Hôpital Européen Georges Pompidou

Chers adhérents,

C’est avec grand plaisir que je suis venu présenter mon projet à l’assemblée générale de l’ADETEC le 22 mars dernier et je vous remercie d’avoir eu la patience de m’écouter sur un sujet très intéressant mais parfois difficile à comprendre. Je reprends aujourd’hui les principales idées de mon exposé.

La thérapie cellulaire est un traitement qui s’est développé de manière importante ces dernières années, notamment en cardiologie, nous permettant ainsi d’espérer mieux traiter des pathologies lourdes au pronostic sombre tel que l’insuffisance cardiaque.

L’insuffisance cardiaque correspond à la défaillance de la fonction de pompe du muscle cardiaque qui ne peut plus ainsi éjecter le sang dans la circulation générale pour irriguer les autres organes. Sa principale cause en France est l’infarctus du myocarde (l’occlusion d’une artère coronaire entraînant la mort d’une partie du cœur et l’évolution vers l’insuffisance). Son traitement malgré de nombreux médicaments reste très limité et nous nous retrouvons, souvent, sans autre ressource thérapeutique pour ces patients aux capacités déjà très diminuées.

Les cellules mortes du cœur ne se renouvelant pas, la première idée était d’en amener pour les remplacer. De nombreuses cellules ont été testées, parmi lesquelles les cellules musculaires des membres du fait de leur facilité de prolifération et de leur caractère contractile (comme toute cellule musculaire).

L’injection de ces cellules dans la cicatrice de l’infarctus a un effet bénéfique sur l’ensemble de la fonction cardiaque, mais le mécanisme reste incompris. En effet, après leur injection, les cellules se contractent mais ne le font pas simultanément avec les cellules cardiaques propres du receveur. Donc il a fallu penser à d’autres mécanismes expliquant cette amélioration.

Mon hypothèse était que les cellules injectées ont un effet à distance sur les cellules cardiaques et les composants non cellulaires que l’on appelle matrice extra-cellulaire.

En suivant cette hypothèse, nous avons pensé à injecter les cellules ailleurs que dans la cicatrice, dans une région saine par exemple.
En injectant les cellules de cette manière, la fonction cardiaque s’est améliorée également.

..................Cœur normal...................................... Insuffisance cardiaque

L’étude des mécanismes a montré l’importance du remodelage de la matrice extra-cellulaire. Les cellules injectées agissent ainsi sur les molécules qui soutiennent les cellules cardiaques. Et, au lieu de se dégrader et se fragmenter en petits morceaux, ces molécules restent longues et épaisses permettant ainsi au cœur d’éviter le changement de forme et de structure conduisant à l’insuffisance cardiaque.

En conclusion, les mécanismes responsables de l’amélioration de la fonction cardiaque sont probablement multiples et complexes, mais leur compréhension permettra probablement une meilleure utilisation de ce traitement fascinant.

D’autres cellules sont maintenant utilisées en recherche expérimentale, les cellules souches embryonnaires avec de grands espoirs car elles sont les seules à pouvoir devenir des cellules cardiaques. Mais avant de pouvoir les injecter à l’homme, il faudra savoir diriger leur différenciation en cellule cardiaque, ce qui demande encore un grand travail de recherche.


Merci encore à tous pour votre soutien.



Patrick FARAHMAND